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Farmacodinâmica: Estudo dos efeitos bioquímicos e farmacológicos da droga e seu mecanismo de ação no organismo. Como a droga age.

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Tipos de Ação

Sistêmico: altera a fisiologia de vários órgãos e tecidos. Quanto maior o efeito sistêmico maiores são os efeitos colaterais que uma droga pode causar, seja por aumento da dose, por efeitos individuais de cada organismo ou por agirem em vários sistemas diferentes e em cada um causar um efeito.

Tecidual: a ação deste é local (relaxante muscular), há menos chances de causar efeitos colaterais.

Celular: específico para célula, seu efeito vai depender do tipo de célula que será afetada, pois numa célula como o neurônio terá efeitos em vários outros tecidos e órgãos.

Molecular: se liga especificamente ao DNA, pode influir na ação dos itens já falados. Quando atacamos o DNA de uma bactéria podemos mata-lá, seja afetando uma coisa específica ou alterando um sistema inteiro.

Alvos

Receptores: proteínas de conformação tridimensional que estão na membrana das células.

Enzimas: proteínas que fazem parte das cascatas do metabolismo.

DNA: ácido desoxirribonucleico, presente no núcleo das células (em seres eucariotas).

Especificidade química

Quanto mais especifico o alvo do fármaco menos efeitos colaterais ele apresenta.

Ag + receptor = complexo droga – receptor = mecanismos intracelulares = resposta biológica.

Agonista (AG): substância química que se liga ao alvo e produz resposta biológica.

Antagonista (AT): substância química que ao se ligar ao alvo não produz resposta biológica e é capaz de impedir a ação do agonista.

At + receptor = mecanismo intracelular inativado = não produz resposta biológica

Exemplos:

Adrenalina + receptor = mecanismo intracelular = aumento da frequência cardíaca (agonista).

Propranolol = contra a fisiologia cardíaca = diminui a frequência cardíaca (antagonista da adrenalina), ação contra a resposta biológica é o mesmo que falta de resposta biológica.

Agonista parcial: Liga-se ao alvo, mas não produz ação ou efeito biológico máximo. Liga-se aos receptores em repouso e têm eficácia menor.

Agonista total: Liga-se ao alvo, e produz ação ou efeito biológico máximo. Liga-se a receptores ativados e têm maior eficácia que os parciais.

Análogos: fármacos que tem mesmo efeito que um agonista, podem existir análogo mais potente que a droga original.

Parâmetros para Medir a Potência de um Fármaco

Eficácia: quanto maior a resposta biológica maior é a eficácia de um fármaco (apenas para agonistas). Medida através do EC50: concentração da droga necessária para obter 50% da resposta total.

Afinidade: tendência a ligação com os receptores. Medida através do KA ou KD (constante de associação ou dissociação): concentração da droga necessária para obter 50% dos receptores totais ocupados com resposta biológica total.

Exemplo: temos duas drogas sendo análogos diferentes em resposta biológica. Sendo o KD de A = 0,2, e de B = 1,0 e as duas atingindo, com estas concentrações a resposta biológica total, podemos dizer que:

A- Menor Kd= maior afinidade com os receptores

Menor EC50= menos droga para atingir 50% de resposta biológica.

B- Maior Kd= menor afinidade com os receptores.

Maior EC50= mais droga para chegar a 50% da resposta biológica.

Tipos de Antagonistas

Químico: quando uma substância se liga com outra e impede a ação desta. Como a tetraciclina quando tomada com leite, os 4 anéis cíclicos do fármaco se ligam aos íons +2 do cálcio (Ca2+).

Farmacocinético: quando uma substância age no órgão onde um fármaco é metabolizado, absorvido, distribuído ou excretado. Quando tomamos antibiótico (tetraciclina, por exemplo) e ingerimos álcool, que age no fígado, podemos interferir no metabolismo da droga e inativa-lá, diminuindo seu efeito desejado.

Fisiológico: uma substância interfere a ação da outra. A histamina que aumenta a produção de suco gástrico pode ser “atrapalhada” pela ação do omeprazol, que diminui a produção do suco gástrico.

Bloqueio de Receptores

Competitivo: quando o antagonista se liga ao mesmo sítio (primário) do agonista, impedindo sua ligação. Agonista ligado tendo resposta exagerada = injeta-se antagonista para contornar a situação, sendo necessário maior quantidade de agonista devido à alta afinidade do antagonista aos receptores. A ligação com os receptores consiste em um “liga-desliga” constante, e se o intervalo de tempo deste processo for maior é chamado reversível, quando o agonista se solta do receptor e logo em seguida o antagonista se liga a este e não sai até ser metabolizado chamamos este processo de irreversível.

Não competitivo: quando o agonista se liga ao sítio primário do receptor e o antagonista se liga ao sítio secundário (alostérico), alterando mecanismos intracelulares causando alteração da via ou alterando o sítio primário, impedindo a ligação do agonista.

Alvos para as Drogas

Receptores: alteram a abertura/fechamento de canais, inibição/ativação de enzimas, modulação de canais iônicos, transcrição de DNA.

Canais iônicos: permitem a entrada ou saída de íons, é constituído de proteínas que interferem nestes tornando-os específicos e seletivos (abrem e fecham de modo controlado e selecionam de acordo com o diâmetro do poro). Podem ser classificados em:

Bloqueadores: a droga ocupa todo o diâmetro do poro e o íon não pode entrar/sair. Anestésicos tampam canais e não há estímulo de dor.

Moduladores: regulam a abertura do canal para mais ou menos tempo, se ligando em um sítio, podendo agir para manter as proteínas deste canal retilíneas.

Enzimas: podem agir de três formas:

Inibidor: a droga se liga de forma reversível (maioria) ou irreversível (ligação covalente), e a inibe. Aspirina se liga a uma enzima da cascata de inflamação (de forma irreversível) e só desliga quando é metabolizada.

Falso substrato: uma droga parecida com o substrato original se liga a enzima “enganando-a” para impedir a ação deste substrato. Uma droga chamada metil-dopa se liga a enzima e forma a metil-noradrenalina, que se liga com menos afinidade ao receptor a e impede a vaso-constrição.

Pró-droga: a substancia precisa ser metabolizada para ser ativa no organismo. A heroína precisa passar pelo fígado para sofrer metabolismo e se transformar em morfina (causa alucinação, diminuição de apetite, anestesia e deixa a pessoa inerte).

Transportadores

Transportam determinadas drogas hidrofílicas ou lipofílicas de alto peso molecular (que não passam pela membrana), podem ser:

Inibidores: direto: se liga ao sítio primário e inibe o transportador, com isso a droga não se encaixa. Indireto: muda a conformação do sítio primário quando se liga e inibe o transportador.

Falso substrato: se liga ao transportador e é transportada, porém não tem o efeito esperado da droga original.

Canais Iônicos

Receptor nicotínico par acetilcolina (Ach): há cinco subunidades que formam o canal iônico (2 a e as outras b, d, s), a = chamada de a hélice, em repouso se encontram próximas, mas por terem carga – elas se afastam na luz do canal. Quando duas Ach se ligam às a hélices ficam retilíneas para abertura do poro e passagem do Na+ permitindo a condução sináptica.

Metabotrópicos ou acoplados à proteína G: há na membrana um trímero formado por a, b e s, quando a Ach se liga ao receptor, a subunidade a se separa de b e s (este dímero terá outro alvo), esta se liga a uma molécula de GDP formando o complexo a-GDP que vai se aproximando do receptor e à medida que se aproxima, ganha um grupamento fosfato. a-GTP = proteína G ativa, vai ativar uma enzima = ativa um segundo mensageiro = ativa uma proteína quinase = causa efeito biológico (que vai depender da enzima que foi ativada). Se é estimulatório ou inibitório, isto vai depender do tipo de receptor acoplado a proteína G. À medida que se tem o efeito a proteína G (que tem fosfatase) ativa a fosfatase para quebrar o grupo fosfato voltando a ser a-GDP (proteína G inativada enquanto produzia efeito biológico), este se liga novamente a b e s formando novamente o trímero que se liga à membrana.

Cada tecido tem sua enzima: o músculo liso tem fosfolipase C, seu segundo mensageiro é o IP3 que mobiliza do RER o Ca2+(não é proteína quinase), seu efeito biológico é a contração muscular.

A proteína do Cólera impede a ativação de fosfotase, com isso não há como desativar a a-GTP causando diarreia constante, o único recurso é hidratar até passar o efeito de meia-vida da proteína.

Ligados à Tirosina Quinase

A tirosina quinase é composta pelo domínio extra-celular, por proteína transmembrânica chamada a-hélice e domínio intra-celular (tirosina). Quando o fator de crescimento se liga, ocorre duplicação (dimielização) e a a-hélice ganha pontes dissulfeto, a tirosina é fosforilada (fosfotirosina), a proteína Grb2 se liga ao grupo fosfato através do domínio SH2, com isso ocorrem vários mecanismos intra-celulares (uma fosforilação atrás da outra), e modificação da transcrição gênica. Se a insulina se ligar a tirosina quinase ocorre estímulo para transcrição de transportadores de glicose.

Nucleares

São receptores lipofílicos (atravessam a membrana plasmática), com a ativação,estes receptores podem se ligar ao DNA e aos promotores de genes (autorizam a transcrição) podem agir ativando ou inibindo a transcrição e tradução e dar origem a proteínas.

Testosterona: se liga aos receptores = ativa o gene = favorece a libido, crescimento de pêlos e músculos e deixa a voz mais grave.

Esteroides anabolizantes: demoram alguns dias para ter efeito, sendo um dos efeitos na primeira semana o aumento da concentração de Na+ (causa inchaço),se o indivíduo continuar tomando sem praticar exercício físico continua na mesma, mas se ele fizer exercícios pode alterar a transcrição favorecendo a produção de actina e miosina (aumento da massa muscular), começa a cair o cabelo (o organismo não produz mais), o resto do corpo fica peludo e ocorre separação das diásteses aumentando o crescimento do indivíduo como um todo. Com a falta de testosterona endógena ocorre diminuição dos testículos e pênis, separação dos dentes, alta produção das glândulas sebáceas (com isso acne), produção de metabólitos no suor (cetona e água sanitária), a alta concentração de proteínas causa insuficiência renal e câncer hepático.

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